Kara Zor-El alias Supergirl (Milly Alcock) feiert ihren 23. Geburtstag mit einer Sauftour – und zwar zusammen mit ihrem Hund Krypto quer durch die Galaxis. Abstand zur Erde ist ihr eigentlich ganz recht, denn auf diesem Planeten steht sie sowieso nur im Schatten ihres Cousins Superman (David Corenswet). Außerdem stammen die beiden zwar vom selben Planeten, nämlich Krypton, haben jedoch ein gänzlich unterschiedliches Verhältnis zu ihrer einstigen Heimat. Denn Superman ist bereits als Baby auf der Erde gelandet, während seine Cousine mit eigenen Augen ansehen musste, wie ihre kryptonische Heimatstadt Argo unterging. Doch sie und Krypto bleiben nicht lange alleine, denn sie geraten an Ruthye Marye Knoll (Eve Ridley), die den Tod ihres Vaters rächen will. Der wurde von dem Fiesling Krem (Matthias Schoenaerts) getötet. Doch erst als dieser auch Supergirls Hund Kryto vergiftet, schließt sich die Heldin Ruthyes Mission an...